W.C. Handy muda banyak terpengaruh oleh musisi lokal Mississippi, dan dia yang pertama kali mempopulerkan musik blues di Amerika sehingga mendapat julukan sebagai Bapak Blues.
W.C. Handy muda sudah mampu memiliki sendiri gitar bahkan terompet kecil serta pandai memainkannya. Diusianya yang masih 15 tahun tersebut, dia juga sudah bergabung dengan sebuah teater musik Afrika-Amerika. Dia bahkan pernah menjadi seorang guru musik di A&M College di Huntsville.
Pada tahun 1896, W.C. Handy bergabung disebuah group band yang bernama WA Mahara's Minstreis, bahkan memimpinnya selama beberapa tahun. Dia banyak bekerja sama dengan beberapa band lainnya, dan terakhir pada awal 1900-an di Memphis. Kemudian W.C. Handy mendirikan sebuah markas di Beatle Street yang terkenal hingga saat ini.
Dia menulis lagu pertamanya yang berjudul Mr. Crump ditahun 1909. Lagu ini dibuat pada saat pencalonan tiga Kandidat Wali Kota Memphis, yang mana pada saat itu W.C Handy dan groupnya direkrut oleh salah satu kandidat yang bernama E.H.Crump, yakni seorang politikus yang sangat berpengaruh di Memphis.
W.C. Handy dan groupnya mengisi panggung hiburan disetiap kampanye. Akhirnya Crump dengan mudah mengalahkan para lawan politiknya. Lagu berjudul Crump kemudian diubah judulnya menjadi Memphis Blues, dan dipublikasikan oleh seorang penerbit yang bernama Bennett pada tahun 1912. Lagu inipun menjadi hits, namun W.C. Handy tidak bisa merasakan keuntungannya sebab dia telah menjual hak cipta lagu tersebut kepihak lain. Menurut sumber berita bahwa W.C. Handy dieksploitasi untuk kepentingan sepihak, dan ini tidak lepas dari masih kuatnya pengaruh rasisme pada saat itu di Amerika.
Pada Tahun 1914, W.C. Handy kembali menulis sebuah lagu yang berjudul St. Louis Blues. Lagu ini didaulat sebagai lagu kebangsaan musisi blues.
Tahun 1917 tepatnya dibulan September, W.C. Handy bersama teman-temannya berangkat ke Chicago, dan mendirikan sebuah group band yang bernama Handy’s Orchestra. Pada akhirnya mereka kemudian menuju ke New York untuk membuat album pertama.
W.C. Handy semakin mengerti bahwa betapa pentingnya menciptakan dan mempublikasikan musik milik sendiri, sehingga ia mendirikan sebuah perusahaan rekaman di New York yang bernama Handy’s Recording Company.
Diusianya yang sudah menua bahkan disaat kehilangan penglihatannya, W.C. Handy masih tetap berkarya dengan menerbitkan beberapa buku-buku untuk melestarikan musik blues bagi generasi muda. Salah satu bukunya yang berjudul An Anthology (1926). Kemudian dia terkenal sebagai seorang penulis negro yang mampu mengubah Amerika.
Biographinya yang berjudul Bapak Blues diterbitkan pada tahun 1941. W.C. Handy wafat pada tanggal 28 Maret 1958 di Kota New York.
